Warum enthält die PREVIN®-Lösung kein Phosphat?

Phosphat ist für das gesunde Auge unbedenklich, kann jedoch bei Anwendung am geschädigten Auge zu einer Verkalkung der Hornhaut führen. Dieses Risiko, das durch mehrere Studien belegt wurde, wird auch von der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency-EMA) anerkannt und dokumentiert, die darauf hinweist, dass phosphathaltige Lösungen für das gesunde Auge bei einer Augenschädigung ein Risiko darstellen können.

Welche Eigenschaften hat eine phosphathaltige Lösung?

Eine phosphathaltige Lösung kann eine Pufferwirkung entfalten. Diese Eigenschaft ermöglicht es, Schwankungen des pH-Werts bei Kontakt mit sauren oder basischen Stoffen zu begrenzen [1]. Im Rahmen einer Augenspülung kann sie dazu beitragen, den pH-Wert der Augenoberfläche wieder in einen physiologisch verträglichen Bereich zu bringen, der in der Regel zwischen 5,5 und 9,0 liegt.

Bei Kontakt mit kalziumhaltigen Produkten wie Zement oder Kalk, mit eisen- oder aluminiumhaltigen Stoffen oder mit Kalzium, das aus durch Säuren oder Laugen angegriffenen Zellen freigesetzt wird, können Phosphat-Ionen jedoch ausfallen und bei der chemischen Dekontamination zu Nebenwirkungen führen.

Ein kurzer historischer Rückblick

Die erste Lösung auf Phosphatbasis wurde in den 1960er Jahren in Deutschland von Professor Thiel entwickelt.

Bis heute lassen die verfügbaren klinischen Daten keinen Nachweis der Wirksamkeit von Phosphatpufferlösungen bei der chemischen Dekontamination zu. Dagegen haben mehrere seit den 2000er Jahren veröffentlichte Studien Risiken aufgezeigt, die mit ihrer Anwendung auf geschädigtem Gewebe verbunden sind.

Was passiert, wenn Phosphat bei einem verletzten Auge angewendet wird?

Phosphathaltige Spüllösungen können ohne Gefahr für gesunde Augen verwendet werden, doch sobald eine Chemikalie in das Auge eindringt, besteht die Gefahr, dass Kalzium aus der Zelle freigesetzt wird, was zu einer Hornhautverkalkung führen kann (Ausfällung oder feste Ablagerung von Kalziumsalzen auf der Hornhaut). Dies kann schwerwiegende Folgen haben (wie einen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens) und erfordert einen chirurgischen Eingriff zur Wiederherstellung.

Im Jahr 2012 hat die EMA diese Problematik geprüft und empfohlen, dass der Gehalt an Phosphaten in den Produktinformationen zu Augenheilmitteln angegeben werden sollte, da bei Patienten mit einer Augenerkrankung ein Risiko festgestellt wurde [2,3].

Neue Information in der Packungsbeilage

Name

Phosphatpuffer

Verabreichungsweg

ophthalmologisch

Schwellenwert

null

Angaben für die Packungsbeilage

Dieses Arzneimittel enthält x mg Phosphate pro , was x mg/ entspricht. Bei einer schweren Schädigung der vorderen transparenten Schicht des Auges (Hornhaut) können Phosphate in sehr seltenen Fällen während der Behandlung aufgrund einer Kalziumablagerungen zur Bildung trüber Flecken auf der Hornhaut führen.

Commentaires

Entsprechende Angabe in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen): „In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung phosphathaltiger Augentropfen bei bestimmten Patienten mit einer signifikanten Hornhautschädigung über eine Hornhautverkalkung berichtet.“

Beispiel von der European Medicines Agency (EMA) für die Packungsbeilage [3].

Gefährlich für geschädigtes Gewebe

Augenverletzungen machen etwa 27 % der chemischen Verätzung aus [4]. Bei einem Chemieunfall kann die Substanz in das Auge gelangen und die Zellen schädigen, wodurch eine Hornhautverletzung verursacht wird.

In einem geschädigten Auge wird das in den zerstörten Zellen enthaltene Kalzium freigesetzt. Bei Kontakt mit einer phosphathaltigen Lösung kann dieses Kalzium Ablagerungen bilden und das Risiko einer Hornhautverkalkung erhöhen.

Ein dokumentierter klinischer Fall

Eine Studie berichtet beispielsweise über den Fall eines 28-jährigen Mannes, der einen Chemikalienspritzer ins Auge erlitten hatte. Nach einer Spülung mit einer phosphathaltigen Lösung trat eine Verkalkung der Hornhaut auf, die auch mehr als ein Jahr nach dem Unfall noch bestand, ohne dass Anzeichen einer Heilung zu erkennen waren (Abbildung 1) [5].

Abbildung 1: Weiße Trübung der Hornhaut im verletzten Bereich (Schrage et al., 2019)

Diese Beobachtung deutet auf einen Zusammenhang zwischen der Verwendung phosphathaltiger Lösungen und dem Auftreten von Hornhautverkalkungen im Zusammenhang mit einer Augenverletzung hin.

Ein experimentell bestätigtes Phänomen

Dieses Phänomen wurde auch in experimentellen Modellen untersucht. Untersuchungen an Kaninchenhornhäuten, die chemischen Substanzen ausgesetzt waren, zeigten, dass das Spülen mit phosphathaltigen Lösungen unter kontrollierten Bedingungen zur Bildung von Kalziumphosphatablagerungen führen kann. Diese Ergebnisse bestätigen den klinisch beobachteten Mechanismus, lassen jedoch keine genaue Bestimmung der Häufigkeit in der Praxis zu [4].

Warum sollte der Phosphatgehalt in Dekontaminationslösungen begrenzt werden?

Die Zugabe von Phosphat zu einer Dekontaminationslösung kann bestimmte Nebenwirkungen hervorrufen. Phosphat ist nämlich reaktiv und kann mit verschiedenen im dem Spritzer enthaltenen Elementen Wechselwirkungen eingehen [6,7].

Es kann insbesondere mit Metallen wie Eisen, Aluminium, Kupfer, Zink oder Mangan interagieren, aber auch mit Kalzium- und Magnesiumionen, die bei vielen Tätigkeiten, vor allem im Bauwesen, vorkommen. Kalzium ist der am besten dokumentierte Fall, insbesondere in Produkten, die Kalk oder Zement enthalten, aber es können auch andere Wechselwirkungen auftreten.

So können Ausfällungen auftreten mit:

Kalziumionen (Ca²⁺);
Eisenionen (Fe²⁺, Fe³⁺);
Aluminiumionen (Al³⁺).

Diese Wechselwirkungen können zur Bildung von Komplexen oder schwer löslichen Ausfällungen führen, wie beispielsweise Metallphosphate oder Calcium- und Magnesiumphosphate.

Außerdem kann diese Reaktion auch bei einer Schädigung des Auges auftreten, da das Phosphat mit dem Kalzium reagieren kann, das aus dem geschädigten Gewebe, den Tränen und dem Kammerwasser freigesetzt wird.

Die Folge: Die Lösung kann trüb werden, an Stabilität verlieren, die Bildung von Ablagerungen oder Verkrustungen begünstigen und bei der Augendekontamination zur Bildung unlöslicher Rückstände auf der Augenoberfläche führen.

Aus diesem Grund enthält die PREVIN®-Lösung gemäß den Empfehlungen der EMA [2,3] kein Phosphat.

Die Wirksamkeit der PREVIN®-Lösung

Die Wirksamkeit der PREVIN®-Lösung und der phosphatgepufferten Kochsalzlösung (Phosphate Buffered Saline – PBS) wurde in einer experimentellen Ex-vivo-Studie an Kaninchenaugen verglichen. Nach der Exposition gegenüber Natronlauge wurden die Augen 15 Minuten lang mit jeder Spüllösung gespült, während der pH-Wert im Inneren des Auges kontinuierlich gemessen wurde.

Nach dem Spülen mit der PREVIN®-Lösung wird der pH-Wert im Inneren des Auges auf einen Wert unter 9 gesenkt und lag damit im physiologisch verträglichen Bereich, während der pH-Wert bei Verwendung des Phosphatpuffers alkalisch blieb und bei etwa 11,7 lag. Die Abweichung vom physiologischen pH-Wert ist somit nach der Spülung mit PREVIN® etwa viermal geringer als nach der Spülung mit dem Phosphatpuffer [8].

In Anlehnung an Rihawi, Frentz und Schrage (2006). Entwicklung des intraokularen pH-Werts nach Kontakt mit Natronlauge, gefolgt von einer 15-minütigen Spülung mit einem Phosphatpuffer (PBS) und der PREVIN®-Lösung.

Somit beweist die PREVIN®-Lösung ihre Wirksamkeit bei der Augendekontamination, indem sie den pH-Wert unter 9 senkt – den Schwellenwert, ab dem das Risiko irreversibler Schäden durch Laugen ausgeschlossen ist.

Fazit

Phosphathaltige Lösungen weisen physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die in der Augenheilkunde nützlich sind, insbesondere um zur Stabilisierung des pH-Werts beizutragen.

Bei einem Chemieunfall sollte ihre Verwendung jedoch vermieden werden, da dabei zelluläres Kalzium freigesetzt wird, das zu einer Hornhautverkalkung führen kann. Dies ist umso gravierender, als es oft schwierig ist, sofort festzustellen, ob die Hornhaut intakt ist oder nicht.

Aus diesem Grund wurde die PREVIN®-Lösung phosphatfrei entwickelt, damit sie im Falle einer chemischen Kontamination sowohl bei intakter als auch bei geschädigter Hornhaut eingesetzt werden kann.

Literaturhinweise

[1] L G Carney, T F Mauger, R M Hill; Buffering in human tears: pH responses to acid and base challenge.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1989;30(4):747-754.
[2] European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on the use of phosphates in eye drops.
EMA/CHMP/753373/2012. London: European Medicines Agency; 2012.
[3] European Medicines Agency (EMA), Information for the package leaflet regarding phosphates used as excipients in eye drops, EMA/CHMP/632775/2016, 2017.
[4] Kompa S, Redbrake C, Dunkel B, Weber A, Schrage N. Corneal calcification after chemical eye burns caused by eye drops containing phosphate buffer. Burns. 2006 Sep;32(6):744-7. doi: 10.1016/j.burns.2006.01.003. Epub 2006 Jul 10. PMID: 16835011.
[5] Schrage NF, Abu SS, Hermanns L, Panfil C, Dutescu RM. Irrigation with phosphate-buffered saline causes corneal calcification during treatment of ocular burns. Burns. 2019 Dec;45(8):1871-1879. doi: 10.1016/j.burns.2019.04.022. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31629617.
[6] Lindsay, W.L., Vlek, P.L.G. and Chien, S.H. (1989). Phosphate Minerals. In Minerals in Soil Environments (eds J.B. Dixon and S.B. Weed). https://doi.org/10.2136/sssabookser1.2ed.c22.
[7] House, W. A. (1999). The Physico-Chemical Conditions for the Precipitation of Phosphate with Calcium. Environmental Technology, 20(7), 727–733. https://doi.org/10.1080/09593332008616867.
[8] Rihawi, S., Frentz, M. & Schrage, N.F. Emergency treatment of eye burns: which rinsing solution should we choose?. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmo 244, 845–854 (2006). https://doi.org/10.1007/s00417-005-0034-3.