¿Por qué la solucion DIPHOTERINE ® no contiene fosfato?

Aunque es inocuo para el ojo sano, el fosfato puede provocar una calcificación de la córnea cuando se utiliza en un ojo lesionado. Este riesgo, puesto de manifiesto por varios estudios, también ha sido reconocido y documentado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que destaca que las soluciones a base de fosfatos para el ojo sano pueden suponer un riesgo en caso de lesión ocular.

¿Cuáles son las propiedades de una solución que contiene fosfato?

Una solución que contiene fosfato puede desarrollar una propiedad tampón. Esta propiedad permite limitar las variaciones del pH durante la exposición a agentes ácidos o básicos [1]. En el contexto de un lavado ocular, puede contribuir a devolver el pH de la superficie ocular a un rango fisiológicamente tolerable, que suele situarse entre 5,5 y 9,0.

Sin embargo, al entrar en contacto con productos que contienen calcio, como el cemento o la cal, o que contienen hierro o aluminio, o con el calcio liberado de las células afectadas por ácidos o bases, los iones de fosfato pueden precipitar y provocar efectos secundarios durante la descontaminación química.

Un poco de historia

La primera solución a base de fosfatos fue desarrollada en la década de 1960 en Alemania por el profesor Thiel.

Hasta la fecha, los datos clínicos disponibles no permiten demostrar la eficacia de las soluciones tampón de fosfato en la descontaminación química. En cambio, varios estudios publicados desde la década de 2000 han puesto de manifiesto los riesgos asociados a su uso en tejidos lesionados.

¿Qué ocurre cuando se utiliza fosfato en un ojo lesionado?

Las soluciones de lavado que contienen fosfato pueden utilizarse sin que supongan ningún peligro para los ojos sanos, pero en cuanto una sustancia química penetra en el ojo, existe el riesgo de que se libere calcio de la célula, lo que puede provocar una calcificación corneal (precipitación o depósito sólido de sales de calcio en la córnea), con graves consecuencias (como la pérdida parcial o total de la vista) y que requiera una intervención quirúrgica para su recuperación.

En 2012, la EMA estudió esta cuestión y recomendó que se mencionara la presencia de fosfatos en la información relativa a los productos oftálmicos, debido al riesgo identificado en pacientes con afecciones oculares [2,3].

Nueva información en el folleto

Nombre

Tampones fosfato

Vía de administración

Oftálmica

Umbral

Cero

Información para el folleto

Este medicamento contiene x mg de fosfatos en cada , lo que equivale a x mg/ . Si presenta un daño grave en la capa transparente situada en la parte anterior del ojo (la córnea), los fosfatos pueden provocar, en casos muy raros, la aparición de manchas opacas en la córnea debido a la acumulación de calcio durante el tratamiento.

Comentarios

Declaración correspondiente de la Ficha Técnica (SmPC), sección 4.8 (Reacciones adversas): «Se han notificado casos de calcificación corneal muy raramente asociados al uso de colirios que contienen fosfatos en algunos pacientes con daño corneal significativo.»

Ejemplo de prospecto documentado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [3].

Peligroso para los tejidos lesionados

Las lesiones oculares representan aproximadamente el 27 % de las quemaduras químicas [4]. Durante un accidente químico, el producto puede penetrar en el ojo y dañar las células, provocando así una lesión en la córnea.

En un ojo lesionado, se libera el calcio presente en las células destruidas. Al entrar en contacto con una solución a base de fosfato, este calcio puede formar depósitos y aumentar el riesgo de calcificación corneal.

Un caso clínico documentado

Un estudio explica, por ejemplo, el caso de un hombre de 28 años que sufrió una salpicadura química en el ojo. Tras un lavado con una solución que contenía fosfato, apareció una calcificación en la córnea que persistía más de un año después del accidente, sin el más mínimo signo de curación (Figura 1) [5].

Figura 1: Opacificación blanca de la córnea en la zona lesionada (Schrage et al., 2019)

Esta observación sugiere una relación entre el uso de soluciones que contienen fosfatos y la aparición de calcificaciones corneales en un contexto de lesión ocular.

Un fenómeno confirmado experimentalmente

Este fenómeno también se ha estudiado en modelos experimentales. Trabajos realizados con córneas de conejo expuestas a agentes químicos han demostrado que el lavado con soluciones que contienen fosfatos podía provocar la formación de depósitos de fosfato cálcico en condiciones controladas. Estos resultados confirman el mecanismo observado clínicamente, aunque no permiten determinar con precisión su frecuencia en la práctica [4].

¿Por qué limitar el fosfato en las soluciones de descontaminación?

La introducción de fosfato en una solución de descontaminación puede provocar ciertos efectos secundarios. De hecho, el fosfato es reactivo y puede interactuar con varios elementos presentes en la salpicadura [6,7].

En particular, puede interactuar con metales como el hierro, el aluminio, el cobre, el zinc o el manganeso, pero también con los iones de calcio y magnesio presentes en numerosas actividades, sobre todo en la construcción. El calcio constituye el caso más documentado, especialmente en productos que contienen cal o cemento, sin embargo pueden producirse otras interacciones.

Así, pueden producirse precipitaciones con:

los iones de calcio (Ca²⁺);
los iones de hierro (Fe²⁺, Fe³⁺);
los iones de aluminio (Al³⁺).

Estas interacciones pueden dar lugar a la formación de complejos o precipitados poco solubles, como los fosfatos metálicos o los fosfatos de calcio y magnesio.

Por otra parte, cuando el ojo está lesionado, esta reacción también puede producirse, ya que el fosfato puede reaccionar con el calcio liberado por los tejidos dañados, las lágrimas y el humor acuoso.

Resultado: la solución puede enturbiarse, perder estabilidad, favorecer la aparición de depósitos o incrustaciones y provocar la formación de residuos insolubles en la superficie del ojo durante la descontaminación ocular.

Por este motivo, la solución DIPHOTERINE® no contiene fosfato, de acuerdo con las recomendaciones de la EMA [2,3].

La eficacia de la solución DIPHOTERINE®

Se comparó la eficacia de la solución DIPHOTERINE® y del tampón fosfato (solución salina tamponada con fosfato, PBS) en un estudio experimental ex vivo realizado con ojos de conejo. Tras la exposición a la sosa cáustica, los ojos se enjuagaron durante 15 minutos con cada solución, mientras se medía continuamente el pH en el interior del ojo.

Tras el enjuague con la solución DIPHOTERINE®, el pH en el interior del ojo se restableció a aproximadamente 8,4, dentro del rango fisiológicamente tolerable, mientras que con el tampón fosfato el pH se mantuvo alcalino, en torno a 11,7. Por lo tanto, la diferencia respecto al pH fisiológico es aproximadamente cuatro veces menor tras el lavado con la solución DIPHOTERINE® que con el tampón fosfato [8].

Adaptado de Rihawi, Frentz y Schrage (2006). Evolución del pH intraocular tras la exposición a sosa cáustica, seguida de un enjuague de 15 minutos con un tampón fosfato (PBS) y la solución DIPHOTERINE®.

Así, la solución DIPHOTERINE® demuestra su eficacia en la descontaminación ocular, ya que permite reducir el pH por debajo de 9, umbral a partir del cual se descarta el riesgo de lesiones irreversibles causadas por los álcalis.

Conclusión

Las soluciones que contienen fosfatos presentan propiedades fisicoquímicas útiles en oftalmología, en particular para contribuir a la estabilización del pH.

Sin embargo, en caso de accidente químico, debe evitarse su uso debido a la liberación de calcio celular, que puede provocar calcificación corneal. Esto resulta aún más grave, ya que a menudo es difícil determinar de inmediato si la córnea se mantiene intacta o no.

Por ello, la solución DIPHOTERINE® se ha desarrollado sin fosfatos, para que pueda utilizarse en caso de contaminación química, tanto si la córnea está intacta como si presenta lesiones.

Referencias

[1] L G Carney, T F Mauger, R M Hill; Buffering in human tears: pH responses to acid and base challenge.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1989;30(4):747-754.
[2] European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on the use of phosphates in eye drops.
EMA/CHMP/753373/2012. London: European Medicines Agency; 2012.
[3] European Medicines Agency (EMA), Information for the package leaflet regarding phosphates used as excipients in eye drops, EMA/CHMP/632775/2016, 2017.
[4] Kompa S, Redbrake C, Dunkel B, Weber A, Schrage N. Corneal calcification after chemical eye burns caused by eye drops containing phosphate buffer. Burns. 2006 Sep;32(6):744-7. doi: 10.1016/j.burns.2006.01.003. Epub 2006 Jul 10. PMID: 16835011.
[5] Schrage NF, Abu SS, Hermanns L, Panfil C, Dutescu RM. Irrigation with phosphate-buffered saline causes corneal calcification during treatment of ocular burns. Burns. 2019 Dec;45(8):1871-1879. doi: 10.1016/j.burns.2019.04.022. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31629617.
[6] Lindsay, W.L., Vlek, P.L.G. and Chien, S.H. (1989). Phosphate Minerals. In Minerals in Soil Environments (eds J.B. Dixon and S.B. Weed). https://doi.org/10.2136/sssabookser1.2ed.c22.
[7] House, W. A. (1999). The Physico-Chemical Conditions for the Precipitation of Phosphate with Calcium. Environmental Technology, 20(7), 727–733. https://doi.org/10.1080/09593332008616867.
[8] Rihawi, S., Frentz, M. & Schrage, N.F. Emergency treatment of eye burns: which rinsing solution should we choose?. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmo 244, 845–854 (2006). https://doi.org/10.1007/s00417-005-0034-3.