Perché la soluzione DIPHOTERINE ® non contiene fosfato?

Sebbene innocuo per l’occhio sano, il fosfato può provocare una calcificazione della cornea se utilizzato su un occhio lesionato. Questo rischio, evidenziato da diversi studi, è riconosciuto e documentato anche dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), che sottolinea come le soluzioni a base di fosfati destinate all’occhio sano possano rappresentare un rischio in caso di lesione oculare.

Quali sono le proprietà di una soluzione che contiene fosfato?

Una soluzione contenente fosfato può sviluppare una proprietà tampone. Questa proprietà consente di limitare le variazioni di pH in caso di esposizione ad agenti acidi o basici [1]. Nel contesto di un lavaggio oculare, può contribuire a riportare il pH della superficie oculare in un intervallo fisiologicamente tollerabile, generalmente compreso tra 5,5 e 9,0.

Tuttavia, a contatto con prodotti contenenti calcio, come il cemento o la calce, o contenenti ferro o alluminio, oppure con il calcio liberato dalle cellule colpite da acidi o basi, gli ioni fosfato possono precipitare e causare effetti collaterali durante la decontaminazione chimica.

Un po’ di storia

La prima soluzione a base di fosfati è stata sviluppata negli anni ’60 in Germania dal professor Thiel.

Ad oggi, i dati clinici disponibili non consentono di dimostrare l’efficacia delle soluzioni tampone fosfatiche nella decontaminazione chimica. Al contrario, diversi studi pubblicati a partire dagli anni 2000 hanno evidenziato i rischi associati al loro utilizzo su tessuti lesionati.

Cosa succede quando il fosfato viene utilizzato su un occhio lesionato

Le soluzioni di lavaggio contenenti fosfato possono essere utilizzate senza presentare alcun pericolo per gli occhi sani, ma non appena una sostanza chimica penetra nell’occhio, esiste il rischio di rilascio di calcio dalla cellula che può portare a una calcificazione corneale (precipitazione o deposito solido di sali di calcio a livello della cornea), con possibili gravi conseguenze (come la perdita parziale o totale della vista) che richiedono un intervento chirurgico per il recupero.

Nel 2012, l’EMA ha esaminato questa problematica e ha raccomandato che la presenza di fosfati fosse menzionata nelle informazioni relative ai prodotti oftalmici, a causa del rischio identificato nei pazienti con patologie oculari [2,3].

nuove informazioni contenute nel foglie􀆩o illustra􀆟vo

Nome

Tamponi fosfato

Via di somministrazione

Oftalmica

Soglia

Zero

Informazioni per il foglio illustrativo

Questo medicinale contiene x mg di fosfati per , equivalenti a x mg/ . Se soffre di un grave danno allo strato trasparente nella parte anteriore dell'occhio (la cornea), i fosfati possono causare, in casi molto rari, la comparsa di opacità corneali dovute all'accumulo di calcio durante il trattamento.

Commentaires

Dichiarazione corrispondente nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), paragrafo 4.8 (Effettindesiderati): «Sono stati riportati casi di calcificazione corneale molto raramente in associazione all'uso di colliri contenenti fosfati in alcuni pazienti con danno corneale significativo.»

Esempio di foglietto illustrativo documentato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) [3].

Pericoloso per i tessuti lesionati

Le lesioni oculari rappresentano circa il 27% delle ustioni chimiche [4]. In caso di incidente chimico, il prodotto può penetrare nell’occhio e danneggiare le cellule, provocando così una lesione della cornea.

In un occhio lesionato, il calcio presente nelle cellule distrutte viene rilasciato. A contatto con una soluzione a base di fosfato, tale calcio può formare depositi e aumentare il rischio di calcificazione corneale.

Un caso clinico documentato

Uno studio riporta, ad esempio, il caso di un uomo di 28 anni, vittima di uno schizzo chimico nell’occhio. Dopo un lavaggio con una soluzione contenente fosfato, si è manifestata una calcificazione sulla cornea che persisteva ancora più di un anno dopo l’incidente, senza il minimo segno di guarigione (Figura 1) [5].

Figura 1: Opacizzazione bianca della cornea nell’area lesa (Schrage et al., 2019)

Questa osservazione suggerisce un’associazione tra l’uso di soluzioni contenenti fosfati e la comparsa di calcificazioni corneali in un contesto di lesione oculare.

Un fenomeno confermato sperimentalmente

Questo fenomeno è stato studiato anche in modelli sperimentali. Studi condotti su cornee di coniglio esposte ad agenti chimici hanno dimostrato che il lavaggio con soluzioni contenenti fosfati poteva portare alla formazione di depositi di fosfato di calcio in condizioni controllate. Questi risultati confermano il meccanismo osservato clinicamente, senza tuttavia consentire di determinarne con precisione la frequenza nella pratica [4].

Perché limitare il fosfato nelle soluzioni di decontaminazione?

L’introduzione del fosfato in una soluzione di decontaminazione può causare alcuni effetti collaterali. Infatti, il fosfato è reattivo e può interagire con diversi elementi presenti nello schizzo [6,7].

In particolare, può interagire con metalli quali ferro, alluminio, rame, zinco o manganese, ma anche con gli ioni di calcio e magnesio presenti in numerose attività, soprattutto nel settore edile. Il calcio rappresenta il caso più documentato, in particolare nei prodotti contenenti calce o cemento, ma possono verificarsi anche altre interazioni.

Possono quindi verificarsi precipitazioni con:

gli ioni calcio (Ca²⁺);
gli ioni ferro (Fe²⁺, Fe³⁺);
gli ioni di alluminio (Al³⁺).

Queste interazioni possono portare alla formazione di complessi o precipitati poco solubili, quali i fosfati metallici o i fosfati di calcio e magnesio.

Inoltre, in caso di lesione oculare, questa reazione può verificarsi anche perché il fosfato può reagire con il calcio rilasciato dai tessuti danneggiati, dalle lacrime e dall’umore acqueo.

Risultato: la soluzione può diventare torbida, perdere stabilità, favorire la comparsa di depositi o incrostazioni e causare la formazione di residui insolubili sulla superficie dell’occhio durante la decontaminazione oculare.

Ecco perché la soluzione DIPHOTERINE® non contiene fosfati, in conformità con le raccomandazioni dell’EMA [2,3].

L’efficacia della soluzione DIPHOTERINE®

L’efficacia della soluzione DIPHOTERINE® e della soluzione tampone fosfato (Phosphate Buffered Saline - PBS) è stata confrontata in uno studio sperimentale ex vivo condotto su occhi di coniglio. Dopo l’esposizione alla soda caustica, gli occhi sono stati risciacquati per 15 minuti con ciascuna soluzione, mentre il pH veniva misurato continuamente all’interno dell’occhio.

Dopo il risciacquo con la soluzione DIPHOTERINE®, il pH all’interno dell’occhio è tornato a circa 8,4, nell’intervallo fisiologicamente tollerabile, mentre con il tampone fosfato il pH è rimasto alcalino, a circa 11,7. Lo scostamento rispetto al pH fisiologico è quindi circa quattro volte inferiore dopo il risciacquo con DIPHOTERINE® rispetto a quello con il tampone fosfato [8].

Adattato da Rihawi, Frentz e Schrage (2006). Andamento del pH intraoculare dopo esposizione alla soda caustica, seguita da un risciacquo di 15 minuti con un tampone fosfato (PBS) e con la soluzione DIPHOTERINE®.

La soluzione DIPHOTERINE® dimostra quindi la propria efficacia nella decontaminazione oculare, consentendo di riportare il pH al di sotto di 9, soglia oltre la quale viene scongiurato il rischio di lesioni irreversibili causate dagli alcali.

Conclusione

Le soluzioni contenenti fosfati presentano proprietà fisico-chimiche utili in oftalmologia, in particolare per contribuire alla stabilizzazione del pH.

Tuttavia, in caso di incidente chimico, il loro utilizzo deve essere evitato a causa del rilascio di calcio cellulare che può trasformarsi in calcificazione corneale. Ciò è tanto più grave in quanto spesso è difficile determinare immediatamente se l’integrità della cornea sia preservata o meno.

Per questo motivo la soluzione DIPHOTERINE® è stata sviluppata senza fosfati, in modo da poter essere utilizzata in caso di contaminazione chimica, sia che la cornea sia intatta o danneggiata.

Riferimenti

[1] L G Carney, T F Mauger, R M Hill; Buffering in human tears: pH responses to acid and base challenge.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1989;30(4):747-754.
[2] European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on the use of phosphates in eye drops.
EMA/CHMP/753373/2012. London: European Medicines Agency; 2012.
[3] European Medicines Agency (EMA), Information for the package leaflet regarding phosphates used as excipients in eye drops, EMA/CHMP/632775/2016, 2017.
[4] Kompa S, Redbrake C, Dunkel B, Weber A, Schrage N. Corneal calcification after chemical eye burns caused by eye drops containing phosphate buffer. Burns. 2006 Sep;32(6):744-7. doi: 10.1016/j.burns.2006.01.003. Epub 2006 Jul 10. PMID: 16835011.
[5] Schrage NF, Abu SS, Hermanns L, Panfil C, Dutescu RM. Irrigation with phosphate-buffered saline causes corneal calcification during treatment of ocular burns. Burns. 2019 Dec;45(8):1871-1879. doi: 10.1016/j.burns.2019.04.022. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31629617.
[6] Lindsay, W.L., Vlek, P.L.G. and Chien, S.H. (1989). Phosphate Minerals. In Minerals in Soil Environments (eds J.B. Dixon and S.B. Weed). https://doi.org/10.2136/sssabookser1.2ed.c22.
[7] House, W. A. (1999). The Physico-Chemical Conditions for the Precipitation of Phosphate with Calcium. Environmental Technology, 20(7), 727–733. https://doi.org/10.1080/09593332008616867.
[8] Rihawi, S., Frentz, M. & Schrage, N.F. Emergency treatment of eye burns: which rinsing solution should we choose?. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmo 244, 845–854 (2006). https://doi.org/10.1007/s00417-005-0034-3.