Pourquoi la solution DIPHOTERINE® ne contient pas de phosphate ?

Sans danger pour l’oeil sain, le phosphate peut provoquer une calcification de la cornée lorsqu’il est utilisé sur un oeil lésé. Ce risque, mis en évidence par plusieurs études, est également reconnu et documenté par l’European Medicines Agency (EMA), qui souligne que des solutions à base de phosphates pour l’oeil sain peuvent présenter un risque en cas d’atteinte oculaire.

Quelles sont les propriétés d’une solution qui contient du phosphate ?

Une solution qui continent du phosphate peut développer une propriété tampon. Cette propriété permet de limiter les variations de pH lors d’une exposition à des agents acides ou basiques [1]. Dans le cadre d’un lavage oculaire, elle peut contribuer à ramener le pH de la surface oculaire vers une zone physiologiquement tolérable, généralement comprise entre 5,5 et 9,0.

Toutefois, au contact de produits contenant du calcium, comme le ciment ou la chaux, ou contenant du fer ou de l’aluminium, ou avec le calcium libéré des cellules touchées par les acides ou les bases, les ions phosphate peuvent précipiter et entraîner des effets secondaires lors de la décontamination chimique.

Un peu d’histoire

La première solution à base de phosphates a été développée dans les années 1960 en Allemagne, par le professeur Thiel.

À ce jour, les données cliniques disponibles ne permettent pas de démontrer l’efficacité des solutions tampon phosphate en matière de décontamination chimique. En revanche, plusieurs études publiées depuis les années 2000 ont mis en évidence des risques associés à leur utilisation sur des tissus lésés.

Ce qui arrive quand le phosphate est utilisé sur un oeil lésé

Les solutions de lavage contenant du phosphate peuvent être utilisées sans présenter de danger pour les yeux sains, mais dès qu’un produit chimique pénètre dans l’oeil, il existe un risque de libération de calcium de la cellule pouvant entrainer une calcification cornéenne (précipitation ou dépôt solide de sels de calcium au niveau de la cornée), pouvant provoquer des conséquences graves (comme une perte partielle ou totale de la vue) et nécessitant une intervention chirurgicale pour la récupération.

En 2012, l’EMA a examiné cette problématique et a recommandé que la présence de phosphates soit mentionnée dans les informations relatives aux produits ophtalmiques, en raison du risque identifié chez les patients présentant une atteinte oculaire [2,3].

Nouvelles informations dans la notice

Nom

Tampons phosphates

Voie d'administration

Ophtalmique

Seuil

Zéro

Information pour la notice

Ce médicament contient x mg de phosphates par < unité de dosage >< volume unitaire >, ce qui équivaut à x mg/< poids >< volume >. Si vous présentez une atteinte sévère de la couche transparente située à l'avant de l'œil (la cornée), les phosphates peuvent, dans de très rares cas, provoquer l'apparition de dépôts opaques sur la cornée en raison d'une accumulation de calcium pendant le traitement.

Commentaires

Déclaration correspondante dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), rubrique 4.8 (Effets indésirables) : « Des cas de calcification de la cornée ont été rapportés très rarement en association avec l'utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant une atteinte significative de la cornée. »

Exemple de notice documenté par European Medicines Agency (EMA) [3].

Dangereux pour les tissus lésés

Les atteintes oculaires représentent environ 27 % des brûlures chimiques [4]. Lors d’un accident chimique, le produit peut pénétrer dans l’oeil et endommager les cellules, provoquant ainsi une lésion de la cornée.

Dans un oeil lésé, le calcium présent dans les cellules détruites est libéré. Au contact d’une solution à base de phosphate, ce calcium peut former des dépôts et augmenter le risque de calcification cornéenne.

Un cas clinique documenté

Une étude rapporte par exemple le cas d’un homme de 28 ans, victime d’une projection chimique oculaire. Après un lavage avec une solution contenant du phosphate, une calcification sur la cornée est apparue et persistait encore plus d’un an après l’accident, sans le moindre signe de guérison (Figure 1) [5].

Figure 1 : Opacification blanche de la cornée dans la zone lésée (Schrage et al., 2019)

Cette observation suggère une association entre l’utilisation de solutions contenant des phosphates et l’apparition de calcifications cornéennes dans un contexte de lésion oculaire.

Un phénomène confirmé expérimentalement

Ce phénomène a également été étudié dans des modèles expérimentaux. Des travaux réalisés sur des cornées de lapin exposées à des agents chimiques ont montré que le lavage avec des solutions contenant des phosphates pouvait entraîner la formation de dépôts de phosphate de calcium dans des conditions contrôlées. Ces résultats confirment le mécanisme observé cliniquement, sans permettre d’en déterminer précisément la fréquence en pratique [4].

Pourquoi limiter le phosphate dans les solutions de décontamination ?

L’introduction du phosphate dans une solution de décontamination peut entraîner certains effets secondaires. En effet, le phosphate est réactif et peut interagir avec plusieurs éléments présents dans la projection [6,7].

Il peut notamment interagir avec des métaux comme le fer, l’aluminium, le cuivre, le zinc ou le manganèse, mais aussi avec les ions calcium et magnésium présents dans de nombreuses activités, surtout dans le bâtiment. Le calcium constitue le cas le plus documenté, notamment dans les produits contenant de la chaux ou du ciment, mais d’autres interactions peuvent également survenir.

Des précipitations peuvent ainsi se produire avec :

les ions calcium (Ca²⁺) ;
les ions fer (Fe²⁺, Fe³⁺) ;
les ions aluminium (Al³⁺).

Ces interactions peuvent conduire à la formation de complexes ou de précipités peu solubles, tels que des phosphates métalliques ou des phosphates de calcium et de magnésium.

Par ailleurs, lorsque l’oeil est lésé, cette réaction peut également survenir, car le phosphate peut réagir avec le calcium libéré par les tissus endommagés, les larmes et l’humeur aqueuse.

Résultat : la solution peut devenir trouble, perdre en stabilité, favoriser l’apparition de dépôts ou d’incrustations, et entraîner la formation de résidus insolubles à la surface de l’oeil lors de la décontamination oculaire.

C’est pourquoi la solution DIPHOTERINE® ne contient pas de phosphate, conformément aux recommandations de l’EMA [2,3].

L’efficacité de la solution DIPHOTERINE®

L’efficacité de la solution DIPHOTERINE® et du tampon phosphate (Phosphate Buffered Saline - PBS) a été comparée dans une étude expérimentale ex vivo réalisée sur des yeux de lapin. Après exposition à la soude caustique, les yeux ont été rincés pendant 15 minutes avec chaque solution, tandis que le pH était mesuré en continu à l’intérieur de l’oeil.

Après rinçage par la solution DIPHOTERINE® le pH à l’intérieur de l’oeil est ramené à environ 8,4, dans la zone physiologiquement tolérable, tandis qu'avec le tampon phosphate le pH est resté alcalin, environ 11,7. L’écart par rapport au pH physiologique est donc environ quatre fois plus faible après rinçage avec DIPHOTERINE® qu’avec le tampon phosphate [8].

Adapté de Rihawi, Frentz et Schrage (2006). Évolution du pH intraoculaire après exposition à la soude caustique, puis rinçage pendant 15 minutes avec un tampon phosphate (PBS) et la solution DIPHOTERINE®.

Ainsi, la solution DIPHOTERINE® démontre son efficacité pour la décontamination oculaire en permettant de ramener le pH en dessous de 9, seuil à partir duquel le risque de lésions irréversibles des alcalins est écarté.

Conclusion

Les solutions contenant des phosphates présentent des propriétés physico-chimiques utiles en ophtalmologie, notamment pour contribuer à la stabilisation du pH.

Toutefois, lors d’un accident chimique, leur utilisation doit être évitée en raison de la libération du calcium cellulaire pouvant se transformer en calcification cornéenne. Ceci est d’autant plus grave, qu’il est souvent difficile de déterminer immédiatement si l’intégrité de la cornée est conservée ou non.

C’est pourquoi la solution DIPHOTERINE® a été développée sans phosphate, afin de pouvoir être utilisée en cas de contamination chimique, que la cornée soit intacte ou lésée.

Références

[1] L G Carney, T F Mauger, R M Hill; Buffering in human tears: pH responses to acid and base challenge.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1989;30(4):747-754.
[2] European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on the use of phosphates in eye drops.
EMA/CHMP/753373/2012. London: European Medicines Agency; 2012.
[3] European Medicines Agency (EMA), Information for the package leaflet regarding phosphates used as excipients in eye drops, EMA/CHMP/632775/2016, 2017.
[4] Kompa S, Redbrake C, Dunkel B, Weber A, Schrage N. Corneal calcification after chemical eye burns caused by eye drops containing phosphate buffer. Burns. 2006 Sep;32(6):744-7. doi: 10.1016/j.burns.2006.01.003. Epub 2006 Jul 10. PMID: 16835011.
[5] Schrage NF, Abu SS, Hermanns L, Panfil C, Dutescu RM. Irrigation with phosphate-buffered saline causes corneal calcification during treatment of ocular burns. Burns. 2019 Dec;45(8):1871-1879. doi: 10.1016/j.burns.2019.04.022. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31629617.
[6] Lindsay, W.L., Vlek, P.L.G. and Chien, S.H. (1989). Phosphate Minerals. In Minerals in Soil Environments (eds J.B. Dixon and S.B. Weed). https://doi.org/10.2136/sssabookser1.2ed.c22.
[7] House, W. A. (1999). The Physico-Chemical Conditions for the Precipitation of Phosphate with Calcium. Environmental Technology, 20(7), 727–733. https://doi.org/10.1080/09593332008616867.
[8] Rihawi, S., Frentz, M. & Schrage, N.F. Emergency treatment of eye burns: which rinsing solution should we choose?. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmo 244, 845–854 (2006). https://doi.org/10.1007/s00417-005-0034-3.